Đột biến gen trong ung thư thực quản

Đột biến gen được xem là một trong những yếu tố cốt lõi thúc đẩy sự hình thành và tiến triển của ung thư thực quản. Việc tìm hiểu đột biến gen trong ung thư thực quản không chỉ giúp làm rõ cơ chế bệnh sinh mà còn mở ra hướng chẩn đoán sớm và cá thể hóa điều trị, góp phần cải thiện tiên lượng cho người bệnh.

1. Ung thư thực quản có liên quan đến đột biến gen không?

Ung thư thực quản có liên quan chặt chẽ đến đột biến gen. Sự hình thành và tiến triển của bệnh xuất phát từ các đột biến gen trong ung thư thực quản, làm rối loạn quá trình kiểm soát tăng sinh và chết tế bào.

Các phân tích gen quy mô lớn trên bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào vảy thực quản (ESCC) – thể bệnh phổ biến nhất – đã phát hiện nhiều gen đột biến ung thư thực quản với tần suất cao. Trong đó, gen TP53 được ghi nhận là gen bị đột biến phổ biến nhất, xuất hiện ở phần lớn bệnh nhân. Ngoài ra, các gen ung thư thực quản khác như NOTCH1, NFE2L2, RB1, PTEN, CDKN2A, PIK3CA… cũng thường xuyên bị biến đổi, cho thấy chúng đóng vai trò quan trọng trong sinh học khối u.

Những đột biến này chủ yếu là đột biến soma, phát sinh trong quá trình sống do tác động của môi trường, lối sống (hút thuốc, rượu bia, chế độ ăn…), chứ không phải lúc sinh ra đã có. Vì vậy, với câu hỏi “ung thư thực quản có gen di truyền không?”, câu trả lời là: đa số trường hợp không phải bệnh di truyền trực tiếp, mà liên quan đến các đột biến gen tích lũy theo thời gian. Tuy nhiên, nền tảng di truyền của mỗi người vẫn có thể ảnh hưởng đến nguy cơ mắc bệnh và mức độ đáp ứng điều trị.

đột biến gen trong ung thư thực quản — Ung thư thực quản có liên quan chặt chẽ đến đột biến gen

Việc xác định rõ các đột biến gen đặc trưng trong ung thư thực quản không chỉ giúp hiểu rõ cơ chế bệnh sinh, mà còn mở ra hướng điều trị cá thể hóa, lựa chọn thuốc nhắm trúng đích và dự đoán hiệu quả của các liệu pháp mới, bao gồm cả miễn dịch trị liệu. Điều này khẳng định rằng đột biến gen đóng vai trò trung tâm trong chẩn đoán, tiên lượng và điều trị ung thư thực quản hiện nay.

2. Các đột biến gen phổ biến trong ung thư thực quản

Đột biến gen trong ung thư thực quản đóng vai trò quan trọng trong quá trình hình thành và tiến triển của ung thư thực quản, đặc biệt là ung thư biểu mô tuyến và ung thư biểu mô tế bào vảy.

2.1. Vai trò của gen CDKN2A và TP53 trong ung thư biểu mô tuyến thực quản

Một nhóm nghiên cứu tại Anh đã phân tích dữ liệu giải trình tự gen đột biến ung thư thực quản từ hơn 1.000 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến thực quản và hơn 350 bệnh nhân mắc thực quản Barrett. Kết quả cho thấy các bất thường ở gen CDKN2A xuất hiện phổ biến ở những người mắc thực quản Barrett nhưng không tiến triển thành ung thư.

Phát hiện này khá bất ngờ, bởi CDKN2A vốn là một gen ức chế khối u, thường bị mất chức năng trong nhiều loại ung thư. Nghiên cứu cho thấy việc mất gen CDKN2A trong tế bào thực quản bình thường có thể thúc đẩy sự hình thành thực quản Barrett. Tuy nhiên, điều này lại giúp tế bào chống lại sự mất chức năng của gen TP53 – một gen ức chế khối u quan trọng, thường được gọi là “người bảo vệ bộ gen”.

Sự mất chức năng của TP53 được xem là yếu tố thúc đẩy mạnh mẽ quá trình chuyển từ thực quản Barrett sang ung thư. Các tế bào đồng thời mất cả CDKN2A và TP53 tỏ ra suy yếu và không có khả năng cạnh tranh với các tế bào xung quanh, từ đó hạn chế sự phát triển của ung thư. Ngược lại, nếu CDKN2A bị mất ở giai đoạn muộn, khi bệnh đã tiến triển, quá trình ung thư hóa có xu hướng diễn ra mạnh hơn và tiên lượng bệnh xấu hơn.

2.2. Các đột biến gen trong ung thư biểu mô tế bào vảy thực quản (ESCC)

Một nghiên cứu phân tử toàn diện tại Brazil đã làm rõ đặc điểm di truyền của ung thư biểu mô tế bào vảy thực quản. Trong đó, gen TP53 là gen đột biến ung thư thực quản phổ biến nhất. Ngoài ra, các gen liên quan đến những con đường tín hiệu quan trọng của ung thư, như chu kỳ tế bào, PI3K và NOTCH, cũng thường xuyên bị biến đổi.

Có ba phân nhóm phân tử của ESCC:

ESCC1: Liên quan đến biến đổi con đường NRF2, giúp tế bào thích nghi với stress oxy hóa; có đặc điểm biểu hiện gen tương tự ung thư phổi và ung thư biểu mô vảy vùng đầu – cổ.
ESCC2: Có tỷ lệ đột biến NOTCH1 cao và rối loạn điều hòa quá trình apoptosis (chết tế bào theo chương trình).
ESCC3: Đặc trưng bởi sự hoạt hóa mạnh con đường PI3K và tỷ lệ đột biến TP53 thấp hơn.

Đáng chú ý, các phân nhóm này có sự khác biệt theo vùng địa lý: ESCC1 phổ biến ở châu Á, ESC2 thường gặp ở Đông Âu và Nam Mỹ, trong khi ESCC3 chủ yếu được ghi nhận tại Bắc Mỹ. Việc phân loại này góp phần quan trọng trong việc hiểu cơ chế sinh ung thư và định hướng phát triển các liệu pháp điều trị nhắm trúng đích.

2.3. Các biến đổi di truyền và epigenetic liên quan đến ung thư thực quản

Bên cạnh đột biến gen ung thư thực quản, các thay đổi biểu sinh (epigenetic) cũng được ghi nhận trong ung thư thực quản. Kawakami và cộng sự (2000) phát hiện sự tăng methyl hóa vùng promoter của gen APC trong mô ung thư biểu mô tuyến thực quản ở 92% bệnh nhân và trong ung thư biểu mô tế bào vảy ở 50% bệnh nhân.

Lo và cộng sự (2007) ghi nhận sự tăng methyl hóa promoter của gen ADAMTS9, dẫn đến giảm hoặc mất biểu hiện gen này. Khi điều trị bằng thuốc khử methyl, biểu hiện của ADAMTS9 được phục hồi, cho thấy gen này có thể đóng vai trò trong cơ chế sinh ung thư thực quản.

Ngoài ra, Bass và cộng sự (2009) xác định SOX2 là một gen sinh ung thư có thể liên quan đến yếu tố di truyền trong ung thư biểu mô vảy của phổi và thực quản.

3. Xét nghiệm đột biến gen trong ung thư thực quản như thế nào?

Xét nghiệm đột biến gen trong ung thư thực quản không chỉ dựa trên mô khối u mà còn có thể thực hiện thông qua máu và các dịch sinh học khác. Nhờ sự phát triển của công nghệ sinh học phân tử, nhiều phương pháp xét nghiệm đã được ứng dụng nhằm phát hiện đột biến gen, đánh giá tiên lượng và hỗ trợ điều trị cá thể hóa.

3.1. Phát hiện tự kháng thể – dấu ấn sinh học huyết thanh

Các tự kháng thể đang được quan tâm như một dấu ấn sinh học huyết thanh tiềm năng trong ung thư thực quản, do tính ổn định và khả năng tồn tại lâu dài trong huyết thanh. Với sự cải tiến của các kỹ thuật phát hiện kháng thể có độ nhạy cao, vai trò của tự kháng thể trong chẩn đoán sớm và tiên lượng ung thư thực quản ngày càng được nghiên cứu rộng rãi.

Trong số các gen được nghiên cứu, gen ức chế khối u TP53 là đối tượng được quan tâm nhiều nhất. Protein TP53 là một phosphoprotein nằm trong nhân tế bào và thường không hiện diện cùng với kháng thể kháng p53 trong huyết tương người khỏe mạnh. Khi gen TP53 bị đột biến, protein p53 mất chức năng có xu hướng tích tụ trong tế bào do độ ổn định tăng và thời gian bán hủy kéo dài. Điều này kích thích cơ thể tạo ra kháng thể kháng p53 (anti-p53), có thể phát hiện trong mô, máu và các dịch sinh học của nhiều loại ung thư, bao gồm ung thư thực quản.

2.2. Phát hiện tế bào khối u tuần hoàn (CTC)

Tế bào khối u tuần hoàn (Circulating Tumor Cells – CTC) là các tế bào ung thư tách ra từ khối u nguyên phát và đi vào hệ tuần hoàn, có khả năng hình thành vi di căn. Hiện nay, nhiều phương pháp xét nghiệm đã được phát triển để phát hiện và định lượng CTC, nhằm đánh giá giá trị chẩn đoán và tiên lượng trong các loại ung thư như ung thư vú, đại trực tràng, dạ dày và thực quản.

Một phân tích tổng hợp cho thấy sự hiện diện của CTC có liên quan đến các đặc điểm lâm sàng quan trọng của ung thư thực quản, bao gồm giai đoạn bệnh, tình trạng di căn hạch, di căn xa và thời gian sống còn của bệnh nhân. Điều này cho thấy CTC có tiềm năng trở thành dấu ấn sinh học hữu ích trong đánh giá tiên lượng.

3.3. DNA khối u tuần hoàn (ctDNA) và xét nghiệm gen lỏng (liquid biopsy)

Ngoài CTC, DNA khối u tuần hoàn (circulating tumor DNA – ctDNA) cũng đang được nghiên cứu như một công cụ chẩn đoán mới. Các phương pháp hiện đại như PCR kỹ thuật số (digital PCR) và giải trình tự thế hệ mới (NGS) cho phép phát hiện đột biến gen từ ctDNA trong máu, góp phần theo dõi tiến triển bệnh, phát hiện tái phát và đánh giá đáp ứng điều trị.

Tuy nhiên, việc ứng dụng ctDNA trong ung thư thực quản vẫn cần thêm nhiều nghiên cứu để khẳng định giá trị lâm sàng và chuẩn hóa quy trình xét nghiệm.

Tóm lại, việc hiểu rõ đột biến gen trong ung thư thực quản không chỉ giúp làm sáng tỏ cơ chế hình thành và tiến triển của bệnh mà còn mở ra cơ hội cá thể hóa điều trị cho từng bệnh nhân. Nhờ những tiến bộ trong xét nghiệm di truyền và y học chính xác, bác sĩ có thể lựa chọn phác đồ phù hợp hơn, cải thiện tiên lượng và nâng cao chất lượng sống. Do đó, tầm soát sớm và tiếp cận điều trị dựa trên đặc điểm gen đang trở thành hướng đi quan trọng trong quản lý ung thư thực quản hiện nay.