Đột biến KRAS trong ung thư tuyến tụy

Gen KRAS là một trong những gen sinh ung thư quan trọng. Đột biến gen KRAS được phát hiện với tỷ lệ rất cao trong ung thư tuyến tụy và nhiều loại ung thư khác, góp phần thúc đẩy sự hình thành và tiến triển của khối u. Việc hiểu rõ đặc điểm đột biến KRAS và ứng dụng xét nghiệm gen có ý nghĩa quan trọng trong chẩn đoán, tiên lượng và cá thể hóa điều trị ung thư.

1. Gen KRAS là gì?

Gen KRAS là gen nằm trên nhiễm sắc thể số 12 và có vai trò mã hóa protein K-Ras. Đây là một enzyme thuộc nhóm GTPase, có chức năng chuyển đổi GTP thành GDP, tham gia truyền tín hiệu từ màng tế bào vào nhân tế bào. Nhờ đó, protein K-Ras điều hòa các quá trình quan trọng như tăng trưởng, phân chia và biệt hóa tế bào.

KRAS thuộc họ gen Ras (nhóm gen sinh ung thư) cùng với hai gen khác là HRAS và NRAS. Ba gen này đều mã hóa các protein GTPase, đóng vai trò trung tâm trong việc kiểm soát chu kỳ tế bào, quá trình biệt hóa và cơ chế tự chết tế bào (apoptosis).

2. Đột biến KRAS là gì?

Rất nhiều người không biết đột biến gen KRAS là gì? Thực chất, đây một trong những dạng đột biến phổ biến nhất của họ gen sinh ung thư Ras. Đột biến này thường phát sinh do sai sót trong quá trình phân chia tế bào, khiến cơ chế kiểm soát tăng sinh tế bào bị rối loạn.

Hậu quả là tế bào phát triển mất kiểm soát, dần chuyển từ tế bào bình thường thành tế bào ung thư. Phần lớn đột biến KRAS là đột biến mắc phải (không di truyền).

Gen KRAS còn được biết đến với nhiều tên gọi khác như KI-RAS, c-K-ras, c-K-ras2, RASK2, RASK_HUMAN, p21 K-ras, C-K-RAS, c-Kirsten-ras, KRAS1 hoặc gen sinh ung thư PR310 c-K-ras. Đột biến gen này có liên quan đến nhiều loại ung thư và một số hội chứng bệnh lý nguy hiểm.

3. Tỷ lệ đột biến KRAS trong ung thư tuyến tụy

Ung thư tuyến tụy là một trong những loại ung thư có tỷ lệ tử vong cao nhất. Năm 2021, ước tính có khoảng 60.430 ca mắc mới và khoảng 48.220 ca tử vong do ung thư tuyến tụy. Khoảng 85% trường hợp ung thư tuyến tụy là ung thư biểu mô tuyến tụy (Pancreatic Ductal Adenocarcinoma – PDAC), phát sinh từ sự biến đổi ác tính của các tế bào biểu mô ống dẫn tuyến tụy.

Mặc dù những năm gần đây đã có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị, tiên lượng của ung thư tuyến tụy vẫn rất kém. Tỷ lệ sống sót sau 5 năm chỉ khoảng 9%.

Về mặt di truyền, PDAC đặc trưng bởi sự xuất hiện của nhiều đột biến tái phát ở các gen sinh ung thư và gen ức chế khối u, đóng vai trò quan trọng trong sự hình thành và tiến triển của bệnh. Trong đó, bốn đột biến gen thường gặp nhất gồm KRAS, TP53, CDKN2A và SMAD4. Đột biến KRAS chiếm tỷ lệ cao nhất, gặp ở khoảng 85% trường hợp, tiếp theo là TP53 (60–70%), CDKN2A (>50%) và SMAD4 (~50%).

4. Các dạng đột biến KRAS thường gặp trong ung thư tuyến tụy

Trong ung thư biểu mô tuyến tụy (PDAC), đột biến KRAS được phát hiện ở khoảng 85% trường hợp. Ngoài ra, đột biến KRAS cũng gặp ở khoảng 45% ung thư biểu mô tuyến đại trực tràng (CRC), 30% ung thư biểu mô tuyến phổi và với tần suất thấp hơn ở nhiều loại khối u khác. Đột biến HRAS và NRAS cũng xuất hiện trong ung thư tuyến tụy nhưng ít phổ biến hơn so với KRAS.

Phần lớn các đột biến của gen Ras là đột biến sai nghĩa tại 03 vị trí “điểm nóng” gồm G12, G13 và Q61. Những đột biến này làm suy giảm hoạt động GTPase của protein Ras, khiến Ras bị “khóa” ở trạng thái hoạt động liên tục khi gắn với GTP. Hậu quả là các tín hiệu tăng sinh tế bào được kích hoạt kéo dài, góp phần thúc đẩy quá trình sinh ung thư. Nhìn chung, đột biến ở 03 gen Ras xuất hiện trong hơn 10% các loại ung thư ở người.

Hiện nay, phần lớn các khối u mang đột biến Ras vẫn chưa có liệu pháp nhắm trúng đích hiệu quả. Đột biến Ras thường được xem là dấu ấn sinh học liên quan đến tiên lượng xấu và đáp ứng kém với các liệu pháp nhắm mục tiêu khác. Vì vậy, Ras vẫn là một trong những mục tiêu ưu tiên hàng đầu trong nghiên cứu ung thư.

5. Xét nghiệm đột biến KRAS trong ung thư tuyến tụy như thế nào?

Xét nghiệm đột biến KRAS là kỹ thuật phân tích DNA nhằm phát hiện các thay đổi (đột biến) trong gen KRAS của tế bào ung thư tuyến tụy. Thông qua các phương pháp sinh học phân tử như PCR, giải trình tự gen hoặc NGS (giải trình tự thế hệ mới), xét nghiệm giúp xác định các dạng đột biến đặc hiệu của gen KRAS trong mô khối u.

Xét nghiệm đột biến KRAS có vai trò quan trọng trong quản lý và điều trị ung thư tuyến tụy, bao gồm:

Định hướng điều trị: Phát hiện đột biến KRAS giúp bác sĩ lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp. Một số thuốc nhắm trúng đích có thể không hiệu quả ở bệnh nhân mang đột biến KRAS.
Đánh giá tiên lượng: Sự hiện diện của đột biến KRAS thường liên quan đến diễn tiến bệnh nặng hơn và tiên lượng kém hơn.
Hỗ trợ cá thể hóa điều trị: Giúp xây dựng chiến lược điều trị phù hợp với đặc điểm di truyền của khối u.

Mẫu xét nghiệm thường là mô khối u, được lấy thông qua:

Sinh thiết khối u (bằng kim hoặc nội soi).
Hoặc thu thập trong quá trình phẫu thuật cắt bỏ khối u.
Trong một số trường hợp, xét nghiệm cũng có thể được thực hiện trên DNA khối u lưu hành trong máu (liquid biopsy), tùy điều kiện kỹ thuật và chỉ định lâm sàng.

Tóm lại, gen KRAS và các đột biến của nó giữ vai trò then chốt trong cơ chế sinh ung thư, đặc biệt là ung thư tuyến tụy, nơi đột biến KRAS xuất hiện ở đa số trường hợp. Nhận diện đột biến KRAS không chỉ giúp làm sáng tỏ cơ chế bệnh sinh mà còn hỗ trợ lựa chọn chiến lược điều trị phù hợp và đánh giá tiên lượng cho người bệnh. Trong bối cảnh y học chính xác ngày càng phát triển, xét nghiệm gen KRAS đang trở thành công cụ quan trọng, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị và mở ra hướng tiếp cận mới trong nghiên cứu và điều trị ung thư.