Đột biến PIK3CA trong ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC)

Đột biến PIK3CA ngày càng được quan tâm trong ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), đặc biệt khi bệnh tiến triển hoặc xuất hiện tình trạng kháng thuốc điều trị. Gen PIK3CA ung thư phổi có thể bị kích hoạt bất thường, làm con đường tín hiệu PI3K/AKT/mTOR hoạt động liên tục, từ đó thúc đẩy tế bào tăng sinh mất kiểm soát và hình thành khối u. Dù tần suất không cao so với một số đột biến khác, sự hiện diện của đột biến này có ý nghĩa quan trọng trong tiên lượng và định hướng chiến lược điều trị cá thể hóa cho người bệnh.

1. PIK3CA là gì?

PIK3CA gene (Phosphatidylinositol-4,5-Bisphosphate 3-Kinase Catalytic Subunit Alpha) là một gen mã hóa cho protein p110 alpha. Đây là tiểu đơn vị xúc tác (catalytic subunit) của enzyme có tên là Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K). Enzyme PI3K đóng vai trò trung tâm trong con đường truyền tín hiệu nội bào PI3K/AKT/mTOR. Con đường này chịu trách nhiệm điều chỉnh các chức năng sống còn của tế bào bao gồm: tăng trưởng, phân chia (tăng sinh), di chuyển, sản xuất protein mới và sự sống còn của tế bào (ngăn chặn quá trình chết tế bào theo chương trình – apoptosis).

Khi hoạt động bình thường, PIK3CA gene giúp cơ thể duy trì sự cân bằng của tế bào. Tuy nhiên, khi gen này bị thay đổi hoặc đột biến, nó có thể trở thành một gen sinh ung thư (oncogene). Sự kích hoạt quá mức của PIK3CA gene sẽ khiến enzyme PI3K hoạt động không ngừng nghỉ, dẫn đến việc tế bào phân chia mất kiểm soát và hình thành khối u.

2. Đột biến PIK3CA trong ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) diễn ra như thế nào?

Ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) chiếm khoảng 85% tổng số ca ung thư phổi. Trong nhóm bệnh lý này, đột biến gen PIK3CA xuất hiện với tần suất khoảng 2 – 5%, tùy thuộc vào quần thể bệnh nhân và loại mô học (biểu mô tuyến hay biểu mô vảy).

2.1. Cơ chế gây bệnh ở cấp độ phân tử

Sự biến đổi của gen PIK3CA ung thư phổi thường xảy ra dưới dạng đột biến điểm hoặc khuếch đại gen. Tuy nhiên, các đột biến điểm kích hoạt là dạng phổ biến và quan trọng nhất về mặt lâm sàng.

Các đột biến này thường tập trung vào hai vùng chính của gen:

Exon 9 (Vùng xoắn – Helical domain): Các đột biến thường gặp là E542K và E545K. Đột biến tại vùng này làm thay đổi cấu trúc của p110alpha, giải phóng nó khỏi sự ức chế của tiểu đơn vị điều hòa p85, khiến enzyme tự động kích hoạt mà không cần tín hiệu từ thụ thể tăng trưởng.
Exon 20 (Vùng kinase – Kinase domain): Đột biến thường gặp nhất là H1047R. Đột biến này làm thay đổi cấu hình của vùng xúc tác, giúp nó tương tác tốt hơn với màng tế bào và tăng cường hoạt động enzyme một cách bất thường.

Khi đột biến gen PIK3CA xảy ra, con đường tín hiệu PI3K/AKT/mTOR sẽ bị kích hoạt liên tục. Hậu quả là tế bào phổi nhận được tín hiệu giả rằng “cần phải phân chia và phát triển”, bất chấp các tín hiệu ức chế từ môi trường xung quanh. Điều này dẫn đến sự hình thành khối u ác tính và khả năng xâm lấn cao.

2.2. Mối liên hệ với các đột biến khác và kháng thuốc

Một đặc điểm đáng lưu ý của gen PIK3CA ung thư phổi là nó thường xuyên “đồng xuất hiện” (co-occur) với các đột biến điều khiển khác như EGFR, KRAS hoặc ALK.

Cơ chế kháng thuốc TKI: Trong các bệnh nhân ung thư phổi có đột biến EGFR đang điều trị bằng thuốc ức chế Tyrosine Kinase (TKI), sự xuất hiện thêm của đột biến gen PIK3CA có thể là một cơ chế gây kháng thuốc mắc phải. Khi con đường EGFR bị thuốc chặn lại, tế bào ung thư sử dụng đột biến PIK3CA như một “đường tắt” để tiếp tục kích hoạt tín hiệu tăng trưởng, làm vô hiệu hóa tác dụng của thuốc.
Tiên lượng xấu: Các nghiên cứu chỉ ra rằng bệnh nhân có gen PIK3CA ung thư phổi thường có tiên lượng sống kém hơn so với những người không mang đột biến này, đặc biệt là trong nhóm ung thư biểu mô tuyến.

3. Cách phát hiện đột biến PIK3CA trong ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC)

Để xác định chính xác sự hiện diện của gen PIK3CA ung thư phổi, các bác sĩ cần sử dụng các kỹ thuật sinh học phân tử tiên tiến trên mẫu bệnh phẩm. Do các triệu chứng lâm sàng không đặc hiệu, việc trả lời câu hỏi PIK3CA là gì trong bối cảnh cụ thể của từng bệnh nhân hoàn toàn phụ thuộc vào kết quả xét nghiệm.

Quy trình phát hiện thường bao gồm các bước và phương pháp sau:

Loại mẫu bệnh phẩm
- Mẫu mô (Tissue Biopsy): Đây là tiêu chuẩn vàng. Mẫu được lấy thông qua phẫu thuật cắt u, nội soi phế quản hoặc sinh thiết kim xuyên thành ngực.
- Sinh thiết lỏng (Liquid Biopsy): Trong trường hợp không thể lấy mẫu mô hoặc mẫu mô không đủ, bác sĩ có thể sử dụng máu ngoại vi để tìm kiếm DNA khối u tự do (ctDNA). Phương pháp này giúp phát hiện gen PIK3CA ung thư phổi một cách ít xâm lấn hơn và có thể theo dõi diễn tiến bệnh theo thời gian thực.

4. Các kỹ thuật xét nghiệm

Hiện nay, có 3 phương pháp chính được sử dụng để phát hiện đột biến này:

Giải trình tự thế hệ mới (Next-Generation Sequencing – NGS): Đây là phương pháp ưu việt nhất hiện nay. NGS cho phép quét đồng thời nhiều gen cùng một lúc, không chỉ phát hiện đột biến gen PIK3CA mà còn tìm thấy các đột biến đồng mắc khác như EGFR, KRAS, BRAF trong cùng một lần chạy.
Real-time PCR (hoặc ARMS-PCR): Kỹ thuật này sử dụng các đoạn mồi đặc hiệu để phát hiện các đột biến đã biết trước (thường là E542K, E545K, H1047R).
Giải trình tự Sanger (Sanger Sequencing): Đây là phương pháp truyền thống. Mặc dù độ chính xác cao nhưng độ nhạy thấp hơn so với NGS và PCR, đòi hỏi mẫu mô phải có tỷ lệ tế bào ung thư cao (thường > 20%) mới phát hiện được đột biến. Hiện nay phương pháp này ít được dùng đơn lẻ trong sàng lọc ban đầu.

Tóm lại, việc hiểu rõ PIK3CA là gì rất quan trọng trong điều trị ung thư phổi. Sự hiện diện của gen PIK3CA ung thư phổi (đặc biệt là đột biến PIK3CA) đánh dấu một nhóm bệnh nhân NSCLC có đặc điểm sinh học riêng biệt và tiên lượng phức tạp hơn. Tuy chưa có liệu pháp đích chuẩn mực, nhưng việc phát hiện đột biến này mở ra hướng đi cho các thử nghiệm lâm sàng và các phác đồ điều trị cá thể hóa trong tương lai, mang lại hy vọng mới cho người bệnh.