Đột biến gen PIK3R1 hay gặp ở ung thư nào?
Khi nghiên cứu về cơ chế ung thư, các đột biến gen liên quan đến con đường PI3K/AKT/mTOR luôn thu hút sự chú ý lớn. Trong đó, đột biến gen PIK3R1 gây ung thư là một thay đổi quan trọng, có khả năng làm rối loạn quá trình kiểm soát tăng sinh và kéo dài sự sống của tế bào bất thường. Vậy đột biến này thường gặp ở những loại ung thư nào? Việc làm rõ vấn đề này không chỉ giúp hiểu sâu hơn về cơ chế sinh bệnh mà còn góp phần định hướng các chiến lược điều trị nhắm trúng đích cho người bệnh.
1. Gen PIK3R1 là gì?
Gen PIK3R1 (Phosphoinositide-3-Kinase Regulatory Subunit 1) là một gen mã hóa protein nằm trên nhiễm sắc thể số 5 ở người. Sản phẩm chính do gen này tạo ra là protein p85α (alpha). Ở trạng thái bình thường, protein p85α gắn vào để giữ p110 ổn định, vừa đóng vai trò kiểm soát hoạt động của con đường PI3K. Khi không có tín hiệu tăng trưởng từ bên ngoài, p85α sẽ ức chế hoạt động của p110, giữ cho con đường PI3K ở trạng thái “tắt”. Khi có tín hiệu tăng trưởng, p85α sẽ giải phóng p110, cho phép enzyme này hoạt động.
Trong điều kiện bình thường, gen PIK3R1 tham gia vào phản ứng insulin, giúp điều chỉnh chuyển hóa glucose và lipid. Tuy nhiên, khi gen PIK3R1 bị biến đổi, nó có thể dẫn đến rối loạn tín hiệu PI3K/AKT/mTOR, liên quan đến nhiều bệnh lý, bao gồm ung thư. Gen PIK3R1 còn liên quan đến các hội chứng di truyền như SHORT syndrome và Agammaglobulinemia 7, nơi đột biến làm giảm chức năng miễn dịch hoặc gây rối loạn phát triển.
2. Đột biến gen PIK3R1 thường gặp trong ung thư nào?
Khi xảy ra sai sót trong cấu trúc DNA, chức năng kiểm soát của p85α có thể bị phá vỡ. Có hai xu hướng bệnh lý chính liên quan đến gen PIK3R1: sự giảm biểu hiện của gen và sự xuất hiện của các đột biến kích hoạt.
2.1. Giảm biểu hiện gen trong nhiều loại ung thư
Một cơ chế phổ biến trong ung thư là các gen có vai trò kìm hãm khối u hoạt động yếu đi. Cụ thể, phân tích dữ liệu từ cơ sở dữ liệu TCGA (The Cancer Genome Atlas) cho thấy gen PIK3R1 được biểu hiện ở mức thấp trong hầu hết các khối u khi so sánh với các mô bình thường tương ứng của chúng.
Tình trạng giảm biểu hiện này được ghi nhận ở nhiều loại ung thư như:
- Ung thư buồng trứng
- Ung thư tuyến tiền liệt
- Ung thư vú
- Ung thư phổi
- Ung thư gan
- Ung thư thận
2.2. Đột biến gen PIK3R1 trong một số ung thư cụ thể
Bên cạnh việc giảm biểu hiện, gen PIK3R1 còn có thể bị đột biến. Trong đó, đột biến được ghi nhận nhiều nhất ở ung thư nội mạc tử cung, chiếm khoảng 20 – 40% trường hợp. Ngoài ra, đột biến này cũng xuất hiện ở:
- Ung thư đại trực tràng
- Ung thư vú
- Ung thư buồng trứng
- U nguyên bào thần kinh đệm
Các nghiên cứu cho thấy đột biến PIK3R1 đặc biệt liên quan đến ung thư biểu mô nội mạc tử cung và một số dạng ung thư buồng trứng giai đoạn sớm, nhất là khi đi kèm đột biến gen PTEN.
Về mặt cơ chế, các đột biến thường tập trung ở vùng SH2 và iSH2 của protein, làm gián đoạn sự tương tác giữa p85α với p110α hoặc PTEN. Hậu quả là con đường PI3K bị kích hoạt quá mức, thúc đẩy tế bào tăng sinh mạnh, khó kiểm soát. Tình trạng này thường liên quan đến tiên lượng xấu hơn và có thể làm giảm hiệu quả điều trị.
3. Cách phát hiện đột biến gen PIK3R1 trong ung thư
Việc xác định xem một bệnh nhân có mang đột biến hay không có ý nghĩa quan trọng trong tiên lượng và lựa chọn phác đồ điều trị, đặc biệt là khi các loại thuốc ức chế PI3K đang ngày càng phát triển.
3.1. Giải trình tự gen thế hệ mới (Next-Generation Sequencing – NGS)
Đây được coi là phương pháp toàn diện và chính xác nhất. NGS cho phép phân tích đồng thời hàng trăm gen, không chỉ xác định sự hiện diện của đột biến PIK3R1 mà còn cho biết chính xác loại đột biến và phát hiện các đột biến phối hợp khác (như ở gen PIK3CA, PTEN). Phương pháp này đặc biệt hữu ích để tìm ra các đột biến gen PIK3R1 gây ung thư hiếm gặp mà các kỹ thuật khác có thể bỏ sót.
3.2. Phản ứng chuỗi Polymerase (PCR) kỹ thuật số hoặc Real-time PCR
Đây là phương pháp có độ nhạy cao, thời gian trả kết quả nhanh và chi phí hợp lý hơn so với NGS. Tuy nhiên, phương pháp này chỉ phát hiện được những đột biến cụ thể đã được biết trước và thiết kế mồi đặc hiệu, do đó có thể cho kết quả âm tính giả với các đột biến mới hoặc hiếm.
3.3. Hóa mô miễn dịch (Immunohistochemistry – IHC)
Mặc dù IHC chủ yếu dùng để phát hiện protein chứ không phải trực tiếp đọc trình tự gen, nhưng nó gián tiếp phản ánh tình trạng của gen PIK3R1. Kỹ thuật IHC có thể cho thấy sự giảm hoặc mất hoàn toàn protein p85α trong tế bào khối u so với tế bào lành. Đây là dấu hiệu gợi ý sự rối loạn chức năng gen, dù không khẳng định chắc chắn là do đột biến trình tự hay do cơ chế điều hòa khác.
3.4. Sinh thiết lỏng (Liquid Biopsy)
Đây là một bước tiến quan trọng trong chẩn đoán không xâm lấn. Phương pháp này phân tích DNA khối u tự do (ctDNA) trong máu của bệnh nhân bằng công nghệ NGS siêu nhạy, cho phép phát hiện đột biến gen PIK3R1 gây ung thư mà không cần can thiệp trực tiếp vào khối u. Sinh thiết lỏng đặc biệt hữu ích để theo dõi đáp ứng điều trị, phát hiện đề kháng thuốc và tầm soát tái phát sớm.
Tóm lại, đột biến gen PIK3R1 không chỉ gặp ở một loại ung thư mà xuất hiện trong nhiều bệnh như ung thư nội mạc tử cung, buồng trứng, vú, dạ dày và đại trực tràng. Đột biến này làm rối loạn con đường PI3K/AKT, khiến tế bào tăng sinh mất kiểm soát. Vì vậy, xét nghiệm phát hiện đột biến PIK3R1 rất quan trọng để lựa chọn điều trị phù hợp và cải thiện tiên lượng cho người bệnh.
