Các thuốc kháng histamin thế hệ 4

Các thuốc kháng histamin thế hệ 4 là nhóm thuốc mới nhắm trúng thụ thể H4 – yếu tố then chốt trong viêm và ngứa mạn tính. Không chỉ kiểm soát triệu chứng, nhóm thuốc này mở ra hướng tiếp cận điều hòa miễn dịch sâu hơn, đặc biệt tiềm năng trong da liễu và các bệnh viêm mạn.

1. Nguồn gốc khái niệm “thế hệ 4” – Thuốc kháng histamin thế hệ 4 có thật không?

Theo PMC, từ đầu thế kỷ 20, histamine đã được xác định là một chất điều hòa sinh lý quan trọng thông qua việc gắn vào bốn loại thụ thể protein G (H1–H4). Trong đó, thuốc kháng histamine tác động lên thụ thể histamine 4 (H4R) là nhóm thuốc đối kháng với phân nhóm thụ thể histamine được phát hiện muộn nhất. H4R giữ vai trò quan trọng trong cơ chế viêm và ngứa, đặc biệt liên quan đến đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào Th2 và Th17. Tuy nhiên, các thuốc kháng histamin thế hệ 4 hiện nay vẫn còn đang trong quá trình nghiên cứu, vẫn chưa được FDA duyệt đưa ra thị trường.

2. Tiêu chí để xếp thuốc vào nhóm kháng histamin thế hệ 4

Trong dược lý học hiện đại, khái niệm “thuốc kháng histamine thế hệ 4” vẫn chưa được chuẩn hóa một cách chính thức như thế hệ 1 và thế hệ 2 trong các giáo trình kinh điển. Tuy nhiên, trong các nghiên cứu chuyên sâu và tài liệu y khoa mới nhất, nhóm này thường được định nghĩa dựa trên đích tác động cụ thể là Thụ thể Histamine H4

Các tiêu chí cốt lõi để một loại thuốc được xếp vào nhóm này:

thuốc kháng histamin thế hệ 4 — Tiêu chí để xếp thuốc vào nhóm kháng histamin thế hệ 4

Tính chọn lọc cực cao với thụ thể H4

Tiêu chí quan trọng nhất là khả năng gắn kết đặc hiệu với thụ thể H4. Khác với thế hệ 1 và 2 (đối kháng thụ thể H1 để trị dị ứng) hay thế hệ 3 (các dẫn xuất hoạt tính của thế hệ 2), thuốc kháng histamin thế hệ 4 tập trung vào thụ thể H4 nằm chủ yếu ở các tế bào tủy xương và tế bào miễn dịch.

Khả năng điều hòa miễn dịch

Nếu các thế hệ trước chủ yếu giải quyết triệu chứng (ngứa, hắt hơi, sổ mũi), thuốc thế hệ 4 phải có khả năng can thiệp vào bản chất của phản ứng miễn dịch:

Ức chế hóa hướng động: Ngăn chặn sự di chuyển của bạch cầu ái toan và tế bào mast đến vùng viêm.
Tác động lên tế bào Dendritic và tế bào T: Điều chỉnh quá trình trình diện kháng nguyên và biệt hóa tế bào miễn dịch, từ đó có khả năng điều trị các bệnh tự miễn.

Hiệu quả kháng viêm tận gốc

Thuốc được xếp vào nhóm này thường nhắm tới việc ngăn chặn sự khuếch đại của phản ứng viêm mãn tính thay vì chỉ ức chế giãn mạch hay tăng tính thấm mao mạch tạm thời. Tiêu chí này giúp thuốc có tiềm năng điều trị các bệnh mãn tính như:

Hen suyễn nặng.
Viêm khớp dạng thấp.
Viêm đại tràng co thắt.

Ưu điểm vượt trội

Tương tự như kỳ vọng ở thế hệ 3, thuốc kháng histamin thế hệ 4 cần:

Không tác động lên hệ thần kinh trung ương: Không gây buồn ngủ (không đi qua hàng rào máu não).
Ít tương tác thuốc: Không bị chuyển hóa quá mức bởi enzyme gan (CYP450) để đảm bảo an toàn cho bệnh nhân điều trị phối hợp.

3. Các thuốc thường được xem là kháng histamin thế hệ 4

Theo PMC, kháng histamin thế hệ 4 là những thuốc nhắm trực tiếp vào thụ thể H4 – thụ thể chuyên biệt cho hệ miễn dịch. Hầu hết vẫn đang ở giai đoạn thử nghiệm lâm sàng:

Toreforant (JNJ 38518168): Một trong những loại thuốc đã được nghiên cứu trong điều trị viêm khớp dạng thấp, hen suyễn và vảy nến.

JNJ 39758979: Hoạt chất này đã cho thấy hiệu quả rõ rệt trong việc giảm ngứa ở bệnh nhân viêm da cơ địa và ngứa do histamine.
ZEL-H4-001: Một phân tử mới đang được thử nghiệm để điều trị các chứng viêm mũi dị ứng và viêm da.
JNJ 7777120: Mặc dù chủ yếu được dùng làm “chất chuẩn” trong các nghiên cứu tiền lâm sàng (do thời gian bán thải ngắn), nó là nền tảng để định nghĩa nên nhóm kháng H-4.
Thuốc đối kháng H4 hàng đầu của Novartis là Adriforant đang được đánh giá ở giai đoạn 2 vào tháng 11 năm 2018, ở bệnh nhân mắc bệnh vảy nến và viêm da cơ địa. Tuy nhiên vẫn chưa đưa ra thị trường mà mới chỉ dừng lại ở mức độ nghiên cứu trên những cá nhân tình nguyện là người trưởng thành.

4. Cơ chế tác dụng nổi bật của kháng histamin thế hệ 4

Cơ chế tác dụng nổi bật của kháng histamin thế hệ 4 thể hiện ở khả năng tác động trực tiếp lên miễn dịch và viêm mạn tính.

Thụ thể H4 là thụ thể histamine được phát hiện muộn nhất, có cấu trúc gần với H3 nhưng phân bố rất đặc hiệu. H4 hiện diện chủ yếu trên các tế bào miễn dịch như tế bào mast, bạch cầu ái toan, ái kiềm, tế bào dendritic và lympho T. Ngoài ra, thụ thể này còn có mặt ở da, đặc biệt tại tế bào sừng và tế bào Langerhans, với mức biểu hiện tăng cao rõ rệt ở vùng da tổn thương của bệnh nhân viêm da cơ địa.

Về mặt bệnh học, khác với kháng histamin thế hệ 1 chủ yếu kiểm soát phản ứng quá mẫn tức thì, kháng histamin thế hệ 4 tham gia điều hòa các phản ứng viêm và miễn dịch mạn tính. Thụ thể H4 thúc đẩy hiện tượng hóa hướng động, thu hút tế bào miễn dịch và kích thích sản xuất cytokine gây viêm. Đồng thời, sự hoạt hóa H4 làm rối loạn quá trình biệt hóa tế bào sừng, khiến hàng rào bảo vệ da suy yếu và gây ngứa kéo dài. Một số nghiên cứu gần đây còn cho thấy H4 có liên quan đến sự tiến triển của khối u, mở ra hướng nghiên cứu mới trong ung thư học.

Nhờ cơ chế này, thuốc kháng histamin thế hệ 4 không chỉ giảm triệu chứng mà còn hướng đến điều hòa miễn dịch. Nhóm thuốc này cho thấy tiềm năng trong điều trị hen suyễn, viêm đại tràng, viêm khớp và đặc biệt hiệu quả trong kiểm soát ngứa mạn tính, hỗ trợ phục hồi hàng rào da ở bệnh nhân viêm da cơ địa.

5. Ưu điểm của thuốc kháng histamin thế hệ 4 so với thế hệ trước

Ưu điểm của thuốc kháng histamin thế hệ 4 so với các thế hệ trước nằm ở khả năng tác động sâu vào cơ chế viêm và miễn dịch, không chỉ dừng lại ở kiểm soát triệu chứng. Cụ thể gồm:

Ức chế phản ứng viêm từ giai đoạn sớm: Không chỉ tác động lên H1 như thuốc thế hệ 1–2, thuốc thế hệ 4 can thiệp trực tiếp vào quá trình hóa hướng động, ngăn bạch cầu ái toan và tế bào mast di chuyển đến vùng tổn thương, từ đó hạn chế viêm ngay từ đầu.
Giảm hiệu quả ngứa mạn tính: Nhờ tác động lên thụ thể H4 có mặt nhiều ở tế bào sừng và đầu mút thần kinh cảm giác, thuốc thế hệ 4 giúp kiểm soát các cơn ngứa kéo dài, đặc biệt trong viêm da cơ địa, khi thuốc kháng histamine thế hệ cũ thường kém hiệu quả.
Điều hòa miễn dịch rõ rệt: Thuốc có khả năng ảnh hưởng đến sự biệt hóa tế bào T và hoạt hóa tế bào dendritic, mở ra tiềm năng điều trị các bệnh viêm mạn, bệnh tự miễn và thậm chí ung thư.
Tăng hiệu quả khi phối hợp điều trị: Khi kết hợp thuốc kháng H1 thế hệ 2 với kháng H4 thế hệ 4, hiệu quả kiểm soát triệu chứng và viêm sâu được nâng cao, có thể đạt hiệu quả tương đương corticosteroid nhưng giảm nguy cơ tác dụng phụ.

Với nhiều lợi ích được nhắc đến trong bài viết thuốc kháng histamin thế hệ 4 hứa hẹn đem lại những tác dụng tốt cho một số tình trạng viêm. Tuy nhiên mọi loại thuốc kháng histamin thế hệ 4 hiện tại mới chỉ dừng ở phòng thí nghiệm, chưa có thuốc nào được đưa ra thị trường và được FDA công nhận.